La chiesa di San Domenico è una chiesa in stile barocco. Rappresenta uno dei monumenti più caratteristici della città, soprattutto grazie all'iconica vela con la finestra sul cielo che caratterizzano la sua facciata. La facciata è composta da due ordini, movimentata dalle quattro lesene molto pronunciate, dalle nicchie dei corpi laterali e dalla finestra centrale. È coronata da un fastigio mistilineo con apertura centrale. La facciata presenta tre nicchie vuote: non è noto se queste nicchie siano state progettate per ospitare sculture ma dall'epoca della loro costruzione non ne hanno mai ospitata alcuna.
La chiesa di San Domenico presenta una struttura a croce latina con una cupola centrale. L'interno dell'edificio è diviso in tre ampie navate da alti pilastri. Le numerose cappelle gentilizie e gli altari in essi presenti rappresentano mirabili esempi di arte barocca. Gli altari e le sepolture sono testimonianza dell'importanza della chiesa nella storia cittadina: all'interno di San Domenico vi è infatti, tra le altre, la sepoltura senza spoglia di Giuseppe Campitelli, generale dell'esercito austriaco morto a Pilsen il 6 aprile nel 1763 e quella di Riccardo Candido, uno dei promotori della costruzione del teatro cittadino, uno dei primi nell'intero meridione d'Italia. Dalla chiesa di Santa Croce vi è la lapide sepolcrale di Accio Passasepe, originario di Verona e sindaco della città nel 1464 e promotore della costruzione della torre dell'orologio adiacente alla chiesa di San Donato.
Numerose anche le cappelle patrocinate dalle principali famiglie tranesi all'epoca della costruzione della chiesa barocca: sulla navata sinistra sono collocate le cappelle dei Candido (con la sopra citata tomba di Riccardo), Laghezza (dedicata a Francesco, altro promotore della costruzione del teatro e sindaco di Trani durante la tragica occupazione francese del 1799) e Beltrani, mentre sulla destra sono presenti le cappelle dei De Angelis (successivamente venduta alla famiglia Palumbo), Antonacci e Campitelli.
La chiesa conserva due importanti opere pittoriche, la tavola della Madonna del Rosario che dona la corona a San Domenico e l'Adorazione dei Pastori. La tavola della Madonna del Rosario è stata realizzata nel 1558 da un pittore di scuola umbro-toscana: l'opera non trova riscontri nella produzione locale dell'epoca, aumentandone il pregio storico e artistico. Attorno alla composizione centrale in cui è rappresentata la scena della donazione della corona sono dipinte quindici scene relative ai misteri del Rosario. Nella parte inferiore della tavola, in proporzioni più piccole rispetto alle altre figure, è rappresentato Fabio de Boctunis, nobile tranese che donò il quadro alla chiesa di Santa Croce. L'Adorazione dei Pastori costituisce invece la pala dell'altare laterale, realizzato ad opera della famiglia Antonacci. Il dipinto venne eseguito nel 1777 dal pittore locale Giambattista Calò: la ricchezza compositiva, la plasticità delle figure e gli accentuati toni cromatici sono tratti riconoscibili dell'opera di Calò, già autore in città del Martirio di Sant'Agnese del soffitto della navata centrale della chiesa di Santa Chiara e di tre tele nella Chiesa di Santa Teresa.
Nella chiesa si conserva anche una copia della Pietà di Michelangelo: la scultura venne realizzata nel 1521 e donata alla chiesa dei domenicani dalla nobile famiglia De Angelis.
Il Centro Internazionale di Sindonologia di Torino ha concesso nel 1979 alla chiesa la presenza e l'ostensione permanente della Sacra Sindone in copia fotografica autentica su tela a grandezza naturale, per il culto e la ricerca scientifica. Il 3 maggio 2009 è stata inaugurata l'ostensione permanente di una duplice copia, fedele riproduzione delle fotografie ufficiali realizzate da Gian Carlo Durante nel 2002 dopo i recenti interventi atti a preservare l'integrità del tessuto: alla fotografia a colori naturali è stata aggiunta la stampa del negativo fotografico realizzato con pellicola bianco e nero. Questa particolare stampa è l'unica ad essere esposta e consente una migliore osservazione dei segni delle ferite impresse sul telo. Sebbene la chiesa sia ancora oggi aperta al culto e rappresenti una delle più suggestive cornici artistiche in città, essa appare particolarmente danneggiata sia a livello strutturale che per quanto riguarda lo stato delle decorazioni pittoriche e delle opere d'arte. Problemi di staticità delle strutture sono evidenti, come ad esempio quelli riguardanti il finestrone del transetto della chiesa, le cui cerniere sono ormai esposte a causa dello sgretolamento dei bordi in muratura e le cui strutture in legno appaiono consumate e infracidite. La finestra è stata momentaneamente asportata e sostituita da un pannello in legno, bloccato a sua volta da assi trasversali in ferro che ne assicurano la stabilità.
Degno di nota l'episodio della caduta di calcinacci di modeste dimensioni e pezzi di stucco dalla volta della chiesa in occasione di un concerto di musica classica ospitato nel 2010. Notevoli segni di incuria sono visibili nelle cappelle laterale, nelle quali ai piedi degli altari sono stati spesso osservati frammenti di intonaco anche di grandi dimensioni e le pareti ai lati mostrano in alcuni punti dei mattoni a vista.
Lo stato dell'edificio e sulla necessità di un restauro è stato oggetto di rinnovata attenzione da parte dalla stampa locale, associazioni e da alcuni cittadini costituitisi nel "Comitato Pro San Domenico Trani", nato con lo scopo di sensibilizzare la cittadinanza sullo stato di questo importante elemento del patrimonio storico-artistico locale e promuoverne il restauro.